BESTSELLER.Yaroslavl.ru
ДЕТРИКАН – ИСТОЧНИК ФЛАВОНОИДОВ (В ТОМ ЧИСЛЕ, БАЙКАЛИНА)

Доказательная база по противоопухолевой и противометастатической активности байкалина.

В механизме противоопухолевого и противометастатического действия растительных препаратов значительная роль принадлежит флавоноидам, входящим в состав комплекса БАВ большинства изученных растений. Механизм противоопухолевого действия флавоноидов связывают с их способностью понижать активность цитоплазматической и митохондриальной АТФ-аз, что вызывает дефицит АДФ и неорганического фосфата, вследствие чего ингибируется гликолиз и подавляется развитие опухолевых клеток [Максютина Н.П., 1985]. Флавоноиды индуцируют клеточный апоптоз в опухоли и повышают активность генов супрессоров, которые вызывают супрессию онкогенов [Huang Hua-yi, Zha Xi-liang, 2002]. Доказано, что они являются индукторами дифференцировки и могут рассматриваться как перспективные средства для терапии лейкозов [Kinoshita Takeshi, 1985]. У этих соединений обнаружено антиканцерогенное действие [Futami H. 1991] и противоопухолевое действие [Xu De-ping, 2002; Kim M.H., 2003]. Выявлено, что биофлавоноиды повышают активность естественных киллерных клеток у мышей и индуцируют продукцию генов, определяющих синтез ряда цитокинов (итрерферонов ? и ?,    ФНО-?) [Wie H., 1990].
Флавоноиды в настоящее время рассматриваются как один из наиболее перспективных источников получения препаратов, способных не только проявлять прямое цитотоксическое воздействие на опухоль [Sung H.R. et al., 1985; Kim M.H., 2003], но и стимулировать иммунологические реакции организма, корректировать обменные нарушения [Finlay G.J. et al., 1988], уменьшать гиперкоагуляцию [Secia K. et al., 1982].
 Большое их количество обнаружено в шлемнике байкальском (ПРИМ. КОМПОНЕНТ «ДЕТРИКАНА), что и определяет основные фармакологические эффекты растения.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТЫ ЭКСТРАКТА ШЛЕМНИКА БАЙКАЛЬСКОГО (ПРИМ, КОМПОНЕНТ «ДЕТРИКАНА»).
Флавоноиды повышают функциональную активность натуральных киллерных клеток животных [Futami H. et al., 1991]. Так, экстракт шлемника байкальского, содержащий в своем составе большое количество флавоноидов, усиливает эффекторные эндогенные механизмы, осуществляющие противоопухолевую защиту, как на клеточном, так и на гуморальном уровнях, корректирует нарушенный баланс цитокинов [Капля О.А. и др., 2004], повышает функциональную активность клеток лимфоузлов и нейтрофилов животных с опухолями, вследствие чего проявляется противоопухолевое и противометастатическое действие препарата.
Сумма флавоноидов тормозит рост АКЭ у мышей. Флавоноид байкалин (ПРИМ. «ДЕТРИКАН»  - ИСТОЧНИК БАЙКАЛИНА) нормализует уровень кортизола в плазме крови животных с опухолями и повышает чувствительность гипоталамуса к регуляторным сигналам. Очевидно, при этом понижается возможность опухолевой ткани получать основной продукт питания – глюкозу, что приводит к торможению роста бластом. Деструктивные изменения в лимфоидной ткани, наблюдаемые под воздействием глюкокортикоидов, уменьшаются, что снижает возможность проникновения опухолевых клеток и развития метастазов. Подавление экстрактом шлемника байкальского и его флавоноидом байкалином процесса диссеминации опухоли прямо коррелирует со степенью снижения активности процессов спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Байкалин предотвращает покрытие фибрином опухолевых клеток, делая их более доступными для воздействия цитостатических препаратов и ЕКК [Gorelik E., 1980], повышая таким образом антиметастатический эффект терапии. Кроме того, ингибирующее влияние флавоноидсодержащих растений на процесс метастазирования является следствием  угнетения флавоноидами неоангиогенеза [Kim M.H., 2003].
Эффективность использования в онкологическом эксперименте изученных экстрактов связана с антиоксидантной активностью содержащихся в них флавоноидов и дубильных веществ. Эти БАВ препятствуют избыточной генерации свободных радикалов, уменьшают их концентрацию в мембранах, защищая молекулы ДНК от переокисления, повышая противоопухолевую активность цитостатиков [Шмак А.И., Суколинский В.Н., 2003]. Известно, что метаболиты циклофосфана индуцируют перекисное окисление липидов, продукты которого нарушают структуру и функции мембран, что, в свою очередь, нарушает все клеточные процессы, протекающие с участием энергии [Олейник А.В., 1986]. Инактивация свободнорадикальных соединений антиоксидантами восстанавливает функциональные показатели тех популяций клеток иммунной системы, которые обладают наибольшей чувствительностью к повреждающему действию активных форм кислорода [Лебедев В.В., 2004].
«Наиболее частым осложнением химиотерапевтического лечения является угнетение кроветворения, что проявляется, в частности, в развитии лейкопении. Необходимо отметить, что препарат шлемника, увеличивая эффективность цитостатической терапии, ослаблял токсическое влияние циклофосфана и 5-фторурацила на клетки белой крови».
В механизме реализации наблюдаемых эффектов принимает участие флавоноид байкалин, содержащий остаток глюкуроновой кислоты, входящий в состав гликозаминогликанов [Симанина Е.В., Аксиненко С.Г., 1997]. Показано, что D-глюкуроновая кислота избирательно стимулирует процессы костномозгового кроветворения в условиях гипоплазии костного мозга, развивающейся под воздействием циклофосфана [Симанина Е.В., 1990].
Флавоноиды и фенологликозиды усиливают детоксикационную функцию печени, способствуя обезвреживанию и удалению токсинов из организма, и растения, содержащие эти вещества, обладают гепатопротекторным действием [Мосейчук И.П., 1988].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ (ДОКЛИНИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ)
Представляют интерес данные о противоопухолевом действии препаратов шлемника и извлечений из лекарственного сырья при его экспериментальном изучении, результаты которого приведены в работах сотрудников Томского Научного центра Сибирского отделения РАМН (Разина Т.Г., 2006, Амосова Е.Н., 2007).
Противоопухолевая активность, оцениваемая по изменению массы опухоли у подопытных животных, варьировала в зависимости от штамма перевиваемой опухоли: торможение роста аденокарциномы Эрлиха составило 19-38%, карциномы легких Льюис – 41%, меланомы В-16 – 25%, лимфосаркомы Плисса – 16-49%, карциносаркомы Уокер 256 – 33%. Экстракт шлемника проявил также и противометастатическую активность в отношении карциномы легких Льюис – площадь метастазов в легких у мышей уменьшилась в 9,8 раза; у животных с меланомой В-16 частота метастазирования снизилась до 33%. У подопытных крыс с лимфосаркомой Плисса в 2,7 раза уменьшилась масса лимфогенных метастазов, а частота метастазирования  – до 20% против 100% в контроле. У животных с перевитой саркомой Уокер-256 уменьшалась частота гематогенного метастазирования до 18% против 80% в контроле.
На моделях метастазирующих опухолей было показано, кроме того, усиление терапевтического эффекта цитостатиков (на примере циклофосфамида) при совместном их использовании с экстрактом шлемника. Так, у мышей с меланомой В-16 масса лимфогенных метастазов снизилась в 1,5 раза, частота метастазирования составила 14% против 71%  по сравнению с группой химиотерапии без поддерживающего лечения; у крыс с саркомой Плисса масса лимфоузлов уменьшилась в 1,4 раза; у мышей с карциномой легких Льюис и крыс с карциносаркомой Уокер-256 вообще не было обнаружено метастазов.
Большинство фармакологических эффектов препаратов шлемника байкальского связывают с флавоноидами растения, основным из которых является байкалин. В эксперименте выявлено, что его использование для терапии карциномы легких Льюис приводило к достоверному уменьшению массы первичной опухоли и частоты метастазирования. Совместное применение байкалина с циклофосфамидом повысило ингибирующее влияние последнего на процесс диссемминации: количество метастазов уменьшилось многократно и лишь у 18% животных отмечалось метастатическое поражение легких.


Влияние экстракта шлемника байкальского на некоторые показатели агрегационной функции тромбоцитов и развитие опухолевого процесса у крыс с лимфосаркомой Плисса

Рис.1
Примечание: А2  и А15 – амплитуда агрегации на 2-й и 15-й минутах после индукции процесса, МАА – максимальная амплитуда агрегации, ИД – индекс дезагрегации (МАА/ТМАА), ИСА – индекс спонтанной агрегации, ТМАА - время достижения максимальной амплитуды агрегации. Перед уровнем значимости Р указаны номера сравниваемых групп.


В результате совместных исследований, проведенных ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН и Государственным научным центром лекарственных средств Украины (г. Харьков), создан принципиально новый лекарственный препарат байкалинат-лизин, который в экспериментальных условиях проявил высокую противоопухолевую активность в отношении опухолей 3LL и LS-Плисса, противометаститическую активность (подмышечные и парааортальные лимфатические узлы), а также снижал гемотоксические проявления терапии циклофосфаном.
Считают, что в основе реализации противометастатического действия препаратов шлемника лежит способность байкалина  ингибировать процесс агрегации тромбоцитов (Sekiya, Okuda, 1982). Угнетая липоксигеназу и снижая продукцию тромбоксана А2, байкалин снижает гиперкоагуляцию, которая имеет место при  развитии опухолей и способствует усилению метастазирования (Терещенко, Кашулина, 1983). Ингибирование диссеминации у животных с саркомой Плисса под влиянием экстракта шлемника прямо коррелировало со степенью снижения активности процессов спонтанной и АТФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.  Известно, что байкалин препятствует переходу фибриногена в фибрин, предотвращая покрытие им опухолевых клеток и делая их более доступными для естественных киллеров и цитостатиков (Gorelik E., 1980).

В настоящее время установлено, что препарат шлемника в процессе химиотерапии больных раком легкого предотвращает снижение относительного числа Т-лимфоцитов и существенно повышает содержание Т-хелперов [Матяш М.Г., 1996]. Усиление избирательности противоопухолевого действия цитостатиков экстрактом шлемника может быть связано с мембранопротективной активностью байкалина, обладающего способностью препятствовать дезинтеграции мембранных структур и предотвращать нарушения активности митохондриального аппарата в связи с прямым мембранотропным действием [Сайфутдинов Р.Р., 1997]. Экстракт шлемника, обладая антиокислительной активностью, повышает дезинтоксикационную функцию печени [Ажунова Т.А.  и др., 1988], снижая гепатотоксичность цитостатиков.»

В лаборатории онкофармакологии НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН в течение ряда лет проводится скрининг препаратов из лекарственных растений с целью выявления средств, которые могут быть использованы для повышения эффективности химиотерапии онкологических больных.
На этапе скрининга одновременно оценивали действие исследуемых препаратов как на развитие опухолевого процесса, так и на эффективность цитостатической терапии. При проведении химиотерапии применяли циклофосфан. Такой подход позволял уже на этапе первичного отбора выявлять средства, обладающие противоопухолевым действием, антиметастатической активностью, повышающие эффективность цитостатической терапии. В некоторых случаях экстракты, не оказывая влияния на рост опухоли и её метастазов, существенно увеличивали антиметастатическую или противоопухолевую активность цитостатика, что также представляло интерес и свидетельствовало о повышении противоопухолевой резистентности организма под влиянием испытуемого средства.
Проведенные эксперименты показали, что из 34 исследованных препаратов природного происхождения антиметастатической активностью обладают тималин и 18 растительных экстрактов (56 %): бадан тихоокеанский, бархат амурский, виноград черный, водяника черная, дудник даурский, календула лекарственная (прим. входит в состав «Детрикана»), левзея сафлоровидная, леспедеца двуцветная, лопух войлочный, маклея мелкоплодная, облепиха крушиновидная, орех маньчжурский, подорожник большой (прим. входит в состав «Детрикана»), родиола розовая, секуринега полукустарниковая, солодка голая, чистотел большой, шлемник байкальский (прим. входит в состав «Детрикана»). При их введении животным с опухолью наблюдалось снижение частоты метастазирования и количества метастатических узлов в легких либо одного из названных показателей. Причем у 13 из перечисленных выше экстрактов, что составляет 41 % от общего числа исследованных, индекс ингибирования метастазирования превышал 50 %
Торможение роста опухоли вызывали 13 экстрактов: аира болотного (прим. входит в состав «Детрикана»), бадана тихоокеанского, календулы лекарственной (прим. входит в состав «Детрикана»), княжика сибирского, левзеи сафлоровидной, манжетки обыкновенной, облепихи крушиновидной, ореха маньчжурского, подорожника большого (прим. входит в состав «Детрикана»), родиолы розовой, тимьяна Маршалиевского, чистотела большого, шлемника байкальского (прим. входит в состав «Детрикана»).

Влияние экстрактов из растений на развитие опухолевого процесса и эффективность лечения мышей с карциномой легких Льюис циклофосфаном.
(выдержки)

Примечание: «+» – достоверное торможение развития опухолевого процесса или индекс ингибирования метастазирования «+» <= 50 %; «++» – > 50 %.


 

© 2003-2007 BESTSELLER.Ярославль
При любом использовании материалов ссылка на BESTSELLER.Yaroslavl.ru обязательна